Tofacitinib是一种新型小分子Janus激酶(JAK)抑制剂，已用于治疗类风湿性关节炎。然而，它也具有治疗其他免疫疾病的巨大潜力，包括SAPHO综合征。
患者男性，36岁，胸背痛两个多月，入院。入院后，患者出现脓疱疹和肠炎。SAPHO综合征是根据上述临床表现、计算机断层扫描(CT)和骨闪烁显像结果诊断的。值得注意的是，该患者还患有强直性脊柱炎。停用阿达木单抗后，托法替尼显着改善了患者的皮肤症状，同时防止了胸痛和背痛的恶化。
我们报告了第一例伴有SAPHO综合征的强直性脊柱炎病例。此外，这也是托法替尼首次成功治疗该病。我们希望提供有关本例SAPHO综合征发病机制和治疗的有价值的信息。
介绍目前，SAPHO综合征没有标准的治疗方法。非甾体类抗炎药（NSAIDs）通常用作控制症状的一线药物。据报道，糖皮质激素和改善疾病的抗风湿药(DMARDs)是有效的。并且生物制剂在个别病例中取得了良好的效果。
近年来，托法替尼在治疗SAPHO综合征方面显示出巨大潜力。Tofacitinib是一种新型小分子生物制剂，可作用于Janus激酶(JAK)。它调节JAK信号通路并在免疫反应过程中影响细胞因子信号。强直性脊柱炎(AS)是一种慢性炎症性疾病，主要影响脊柱和骶髂关节。它主要引起背部、臀部或腰骶部疼痛。在这里，我们描述了一个极为罕见的SAPHO综合征和AS病例以及首例用托法替尼成功治疗的病例。
患者男性，36岁，因臀部反复双侧疼痛9年并伴有腰骶部疼痛于2014年7月入院。病史显示，他被诊断为AS2012年进行综合临床评估。服用塞来昔布胶囊（0.2gpo，每天两次）2年控制症状。在2年治疗期的最后2个月，由于使用不规律，病情恶化。实验室检测结果如下：人白细胞抗原B27（HLA-B27），阳性；C-反应蛋白(CRP)，23.7毫克/升；和红细胞沉降率（ESR），48毫米/小时。X线片显示2至3级双侧骶髂关节炎，脊柱MRI显示附着点有炎症（图S1）。基于上述结果，强直性脊柱炎诊断成立，临床表现符合修改后的纽约标准。
住院期间，重组人肿瘤坏死因子-α受体II（IgGFc融合蛋白注射液[YISAIPU®,25mgih每两周一次])被给予患者。患者疼痛逐渐消退，1年后停药。2017年患者双髋反复疼痛，再次给予重组人肿瘤坏死因子-α受体II（注射用IgGFc融合蛋白[YISAIPU，25mgih，每两周一次）控制病情，症状得到缓解.2019年，患者停用依赛普，随后出现颈部僵硬和疼痛，活动能力明显受限，头皮、左小腿和足部出现鳞屑性皮疹，再次给予依赛普后未见好转。因此，给予阿达木单抗注射液（40mgih，每2周一次）。患者颈部疼痛和皮疹逐渐消退。
2022年1月，患者因胸背痛、翻身困难再次入院。然而，阿达木单抗并没有缓解他的症状。此外，患者头皮、左小腿和双脚出现脓疱疹，瘙痒并逐渐增大。其他症状包括进食后明显的腹痛和腹泻。实验室检测结果如下：CRP，66.2mg/L，ESR，m/h。电子结肠镜检查发现回肠末端有溃疡，结肠和直肠有多个溃疡。还观察到游离炎症渗出物（图S2）。经咨询皮肤科医生，该皮肤病被诊断为掌跖脓疱病（PPP）和化脓性汗腺炎。在影像学上，CT显示胸骨的炎症变化。值得注意的是，在骨闪烁显像中观察到特征性的“牛头征”，表现为胸部前壁显着富集示踪剂。通过综合临床评估，确立了SAPHO综合征的诊断（图1A-C）。
患者接受如下治疗：甲氨蝶呤片（12.5mgpo每周一次）和美沙拉嗪肠溶片（0.80gpo每天两次）3个月，阿达木单抗注射液（80mgih，每2周一次）1个月和阿达木单抗注射液（40mgih，每2周一次），持续3个月。上述治疗有效缓解了患者的胸痛、腰痛、腹泻等症状，但对皮疹无任何影响。在与医生讨论后，停止使用阿达木单抗（40mgih，每2周一次）并改用托法替尼（5mgpo每天两次）。1个月后患者皮疹明显消退（图1D、E），胸背痛进一步缓解（图2）。CRP水平为2.0mg/L，ESR为10mm/h。
讨论SAPHO综合征尚未使用单一且准确的指标进行诊断。Kahn等人提出的诊断标准。1994年重点研究皮肤和骨化性病变。由骨炎或骨质增生引起的前胸壁疼痛和肿胀通常是SAHPO综合征的主要表现。一些患者还会出现肩部、骶髂部和小关节（指骨）疼痛。PPP集中在手掌和足部，是SAPHO综合征的皮肤特征。
此外，影像学检查，包括CT和骨显像，对SAPHO的诊断非常有价值。骨显像上的“牛头征”被认为是SAPHO综合征的典型症状，但并非在所有患者中都出现。
SAPHO综合征的发病机制是一个复杂的过程。一些免疫细胞因子，包括血清白细胞介素6(IL-6)、血清白细胞介素8(IL-8)和内皮素1(ET-1)，目前据报道在疾病进展中发挥作用。SAPHO综合征经常诱发其他免疫疾病，包括牛皮癣、干燥综合征和肠炎。此外，SAPHO综合征患者的糖尿病和抑郁症发病率增加。SAPHO综合征没有标准的治疗方案。据报道，传统的抗风湿治疗，特别是使用甲氨蝶呤和柳氮磺吡啶，是有效的。也有使用生物制剂成功治疗SAPHO综合征的案例，例如英夫利昔单抗、阿达木单抗和托法替尼。
在本例中，患者几乎具有SAPHO综合征的所有典型临床特征：前胸壁疼痛、CT上的骨骼炎症、骨闪烁显像上的“牛头征”、炎症性肠病、皮肤上的PPP和汗腺炎化脓。在筛查感染性炎症和骨肿瘤后，患者被诊断出患有SAPHO综合征。然而，该病例的独特之处在于患者患有AS。
AS是一种以脊柱为主要病变部位的慢性疾病，累及骶髂关节。SAPHO综合征合并症多发生于SAPHO综合征后，类风湿关节炎与SAPHO综合征并存的报道仅1例（13）。尚未报道伴有AS的SAPHO综合征。2年前，阿达木单抗缓解了患者的复发性AS症状。随着SAPHO综合征的发展，患者的背痛再次出现。我们推测SAPHO综合征会导致AS复发。因此，在SAHPO综合征早期未能阻止疾病进展的阿达木单抗在随后的治疗中减轻了患者的疼痛，但没有减轻皮疹。疼痛和肠道疾病可能是SAPHO和AS的共同影响。
与SAPHO综合征的发病机制相比，AS的发病机制更为清晰。然而，研究并未显示SAPHO综合征和AS之间有任何共同的遗传变异。在AS相关基因中，HLA-27是最重要的遗传风险因素，超过80%的患者对HLA-B27检测呈阳性。
然而，在SAPHO综合征患者中，HLA-B27阳性的患者比例显着下降。可以合理地推断，SAPHO综合征与AS存在不同的分子机制。然而，随着对AS认识的不断深入，非HLA蛋白的作用不断被揭示。非HLA蛋白的变异与HLA等位基因相互作用，导致AS中不同疾病的共同发生。在这些蛋白质中，IL-17起着非常重要的作用。这种细胞因子在AS患者的血清、滑液和关节中含量丰富。IL-17抑制剂已被证明可有效治疗AS。Secukinumab是第一个获准用于AS治疗的IL-17抑制剂。值得注意的是，IL-17也促进了SAPHO综合征的进展。在SAPHO综合征患者的外周血中发现TH17细胞数量增加。包括MAPK1、SYK、ITB3(ITGB3)、PP2AA和2AAB在内的多种蛋白质在SAPHO综合征患者的外泌体中差异表达。由上述五种蛋白质组成的作用网络参与调节TNF-α和IL-17信号通路。此外，苏金单抗已被证明对SAPHO综合征具有姑息作用。可见，虽然SAHPO综合征和AS有各自特定的分子机制，但仍存在一些重叠的信号通路，我们推测这是SAPHO和AS共存的基础。
由于患者的难治性PPP，阿达木单抗被替换为托法替尼。Tofacitinib是一种新型的JAK信号通路小分子抑制剂，尤其是JAK1和JAK3。它用于治疗甲氨蝶呤效果不佳或无法耐受的活动性类风湿关节炎。
近年来，已发现托法替尼可有效治疗银屑病、AS和干燥综合征。由于其下调免疫细胞因子，包括IL-6和IL-8，托法替尼也是SAPHO综合征的潜在治疗选择。此外，托法替尼可影响核因子κB配体(RANKL)通路，从而调节破骨细胞介导的骨吸收。
自2017年托法替尼在中国上市以来，已经报道了4例使用托法替尼治疗SAPHO的成功案例。2020年，对12名SAPHO患者中托法替尼疗效的回顾性分析显示，托法替尼治疗后多维改善显着。关于AS治疗，一项意向性随机对照研究也证明托法替尼比安慰剂更有效。在这种情况下，患者的PPP在接受托法替尼后迅速改善。值得注意的是，我们观察到停用阿达木单抗后，患者的背痛并未复发，但有所改善。
在SAPHO综合征治疗期间，托法替尼也可能缓解AS。这表明AS和SAPHO综合征的发病机制可能存在一些重叠。我们详细介绍了AS并发SAPHO综合征的一例及治疗。我们相信这份报告提供了有关SAPHO综合征发病机制和治疗方案的宝贵信息。
