新突破！解密阿尔兹海默症的淀粉样前体蛋白之谜

全球约5千万病人经受阿尔兹海默症（Alzheimer'sDisease,AD）的困扰。针对阿尔兹海默症分子机制的研究早在19世纪80年代已经开展，数以千计的科学家投身这一多因素病症，以期破解阿尔兹海默之谜。同时，阿尔兹海默症自身的复杂性也困扰着研究进展。而其中争议最大的便是淀粉样β前体蛋白假说。

淀粉样β前体蛋白（Amyloid-βprecursorprotein，APP）发现至今已有30余年。在很长一段时间内，大量的研究表明APP是阿尔兹海默症的主要致病源。APP经过α-,β-,n-等分泌酶的作用经过胞外水解释放成为分泌型APP（sAPPα,sAPPβ,orsAPPn,）。随着研究的深入，研究发现APP和其酶解产物可能对神经系统具有重要的生理功能，但APP如何发挥调节功能并不完全可知。在最新一期的Science杂志，JorisdeWit团队解开了这一谜团，阐明了困扰领域多年的问题：淀粉样β前体蛋白究竟是阿尔兹海默症的最大敌人还是战友？

为了解开APP的功能之谜，JorisdeWit团队开展了大量的实验。他们首先获取了大量的神经突触的提取物，而后将重组sAPPα通过亲和重组的方式从提取物中调取相应的作用蛋白，随后用质谱分析这些蛋白。JorisdeWit团队最终证实γ-氨基丁酸B受体（γ-aminobutyricacidtypeBreceptor，GABABR)是sAPPα,的主要靶点。

图1：APP调节突触功能的具体流程图。APPsα结合到GABABR1a受体sushi1区，逐连激活下游通路。图片来自Science,2019,363(6423):eaao4827.

GABABR对维持突触可塑性的稳定非常重要。γ-氨基丁酸B受体是抑制型神经递质γ-氨基丁酸（GABA）的受体。重组sAPPα选择性结合到GABABR的1a型亚基表达的细胞上。研究发现，这种结合主要通过APP的延伸区域（extensiondomain,ExD)的最小单位实现。

图2：sAPP是GABABR1a特异性配体.。在sAPP存在的条件下（右图），sAPP延伸段特异性结合到GABABR1asushi1区域。结合诱发诱发sushi1区域的构象改变，通过抑制神经递质的释放提高短期易化和减少神经活性。图片来自Science,2019,363(6423):123-124.

模拟这段延伸区域的序列，研究者设计合成了一段17氨基酸的多肽（APP17-mer），这段可以结合到GABABR1asushi1区，将APP17-mer应用到小鼠体内，发现在小鼠的海马区突触的短期易化得到增强，同时结果证实sAPP可以减少突触小泡的传递，这种递质传递的减慢有利于减缓阿尔兹海默症的病发。

上述结果表明，APP的酶解产物可以抑制神经元的活性，同时这种抑制效果基于产物与GABABR1a受体的结合。sAPP延伸区域的模拟物APP17-mer因为其与GABABR1a的强力结合，有望成为阿尔兹海默症新的治疗方式。

附：淀粉样β蛋白（Aβ）假说之争

Aβ是阿尔兹海默症的致病源

Aβ不是阿尔兹海默症的致病源

1．几乎所有的AD病人在脑部调控记忆认知的区域都出现了Aβ的沉积。

2．21三体综合征（唐氏综合征）的患者出现3个APP拷贝，并且体现出和AD病人类似的不可逆的神经毒性病症。

3．因为遗传因素的错义突变导致Aβ的终身积累减少可以有效抵抗AD疾病的发生。

4．从AD病人脑部分离出的Aβ42寡核苷酸显著减少突触密度，增强了啮齿类动物海马区突触抑制。

5．3种靶向Aβ的单克隆抗体

（solanezumab/crenezumab/aducanumab）

在临床实验中显示出可以减缓AD病人认知退化的功效。

1．很多群体有大量的Aβ沉积但并未出现老年痴呆

2．一些群体的研究表明蛋白紊乱的发生可能更早于淀粉样蛋白的沉积。

3．一些研究表明AD的发生本质上可能是因为早老素（presenilin）蛋白的缺失。

4．大量针对淀粉样β蛋白的临床研究并未取得预期的特异性治疗结果。

总结

本文从淀粉样β前体蛋白（APP）出发，探究了APP在阿尔兹海默症中的正向调节作用，结果表明APP可以特异地结合γ-氨基丁酸B受体（γ-aminobutyricacidtypeBreceptor，GABABR)，并且通过涉及模拟APP和GABABR的结合位点的多肽，可以抑制GABABR的活性，减缓突触传递和神经递质的释放，从而减缓阿尔兹海默症的发生速率。

参考文献：

1.BartDeStrooper,JorisdeWit,,Secretedamyloid-bprecursor,2019,363(6423):eaao4827.

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作者|季银

编辑|于望

终审|汪言安