炎症性肠病（IBD）主要包括克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC），是一种病因尚不明确的慢性非特异性肠道炎症性疾病。

尽管医学界进行大量研究，并成立了相应的IBD学术组织，医院成立IBD专科，每年召开海量的学术研讨会，但终究不能影响疾病的转归，IBD的慢性化及复发倾向仍然十分明显。发生肠道狭窄、梗阻、穿孔、出血而需要外科手术者并未明显减少。

一般认为，IBD是遗传背景下，环境因素、肠道菌群、肠黏膜屏障和机体免疫系统共同参与导致的慢性非特异性炎性疾病。其中免疫功能的异常被认为是IBD的主要致病机制。

免疫功能维护着肠粘膜屏障的正常，肠黏膜屏障由肠上皮细胞以及树突状细胞、巨噬细胞、中性粒细胞和固有淋巴细胞等肠固有免疫细胞组成，肠粘膜屏障可维护肠道的正常功能，如保证食物的消化吸收，维持肠内微生态的动态平衡，防止肠内众多微生物进入体内造成感染等。

当遇到外源性抗原和致病微生物后，树突状细胞启动促炎和抗炎信号，激活局部和循环中的中性粒细胞、淋巴细胞、巨噬细胞、树突状细胞等炎症细胞迁移到炎症肠段。

然后，聚集在肠黏膜的炎症细胞继续产生炎症因子和黏附分子，包括肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白介素-1β（IL-1β）、IL-12、IL-17以及IL-23等，这些炎症因子招募更多的炎症细胞聚集，产生级联放大的免疫反应，导致肠道炎症持续存在。

因此，抑制异常的免疫反应一直是IBD治疗的主要方法，以前治疗IBD常采用糖皮质激素和免疫抑制剂，如硫唑嘌呤、甲氨喋啶等，不但需长期服药，且副反应大。

如激素引起骨质疏松，免疫抑制剂引起骨髓抑制或抵抗力低下等。而且疗效不稳定，IBD易于复发或产生肠道狭窄、穿孔、出血等并发症，使IBD治疗遇到很大的瓶颈。

近些年来，一系列生物制剂的问世，开启了IBD治疗的新时代，由于生物制剂主要通过抑制各种炎症因子或者通过抑制炎症细胞向肠道聚集发挥抗炎作用，因此，其作用较为单一，不是对免疫系统的全面抑制，相对激素和免疫抑制剂来说，其疗效更好，副作用更少。

第一个问世的生物制剂是英夫利西，一种TNF-α的拮抗剂，刚问世时主要用于治疗类风湿性关节炎，后用于治疗IBD。

TNF-α是机体内巨噬细胞和单核细胞产生，可促进细胞凋亡，防止肿瘤的发生，因此叫肿瘤坏死因子，但在病理情况下，它则是一种促炎因子，可促使炎性细胞向病变部位聚集，并诱使炎性细胞产生IL-6、IL-12等，通过一系列级联放大，促进炎症的产生和进展。

TNF-α的拮抗剂可与TNF-α特异结合，通过中和或诱导炎症细胞凋亡以及形成调节性巨噬细胞等机制抑制其引起的异常免疫反应和肠道炎症。

TNF-α拮抗剂可用于IBD活动期，诱导缓解并可长期维持，如英夫利西可5mg/kg,静脉滴注，0、2、6周进行诱导缓解，此后每6至8周应用1次维持，并无固定的疗程，一般可维持一年。

在应用TNF-α拮抗剂时应对其不良反应有充分了解，常见的不良反应有对使潜伏的结核感染再燃，使稳定的肿瘤复发，使心衰加重，肝功能损害，并有部分患者发生过敏性休克等。

因此，治疗前应充血评估病情，其主要适应症为：中重度IBD活动期常规药物正规治疗无效者，激素依赖或抵抗者，免疫抑制剂无效或不耐受者，CD合并肠瘘或有肠外表现者。

在治疗过程中也应充分评估疗效，对疗效不佳者或途中耐药者应慎重选择其它生物制剂或停用生物制剂。

除英夫利西外，近年来又有阿达木单抗，戈利木单抗、培塞利珠单抗、依那西普等一批TNF-α的拮抗剂问世，它们各有优缺点，但英夫利西单抗是最早（2007年）在我国获批CD适应症的生物制剂，目前仍在IBD中广泛应用。

但其为人-鼠嵌合而来的单克隆抗体，应用一段时间后，部分患者产生自身抗体而降低疗效。或产生过敏反应。阿达木单抗为人源性，其自身抗体产生较少，对英夫利西单抗有抗药性后仍可试用阿达木单抗。

培塞利珠则认为不易透达胎盘，也不易在乳汁中存在，因此，可应用于孕妇和哺乳期妇女。

对TNF-α的拮抗剂失效的患者，可用另一种新型生物制剂乌司奴单抗（UST），该单抗主要针对IL-12/IL-23抗体，IL-12/IL-23是另一重要的炎性因子，由树突状细胞产生。

IL-12可诱导初始CD4+T细胞向Th1细胞分化，IL-23诱导T细胞向Th17细胞分化，Th1和Th17细胞可产生γ-干扰素、IL-17和肿瘤坏死因子等炎症因子，加重肠道炎症反应。

维多珠单抗（VDZ）是一种抗整合素抗体，可特异性阻断整合素与胃肠道血管细胞黏附分子结合，抑制炎症细胞向肠道聚集，减轻肠道炎症反应，具有肠道选择性。

有研究认为，维多珠单抗诱导中重度UC患者第6周的临床反应率和第52周的临床缓解率均较高，而不良事件发生率与安慰剂相似，在CD中也有相同的效果，是IBD治疗疗效确切的的又一类生物制剂。

生物制剂目前已是IBD治疗的基石药物，大部分的IBD患者已选择生物制剂的治疗，不但缓解了症状，而且有较高的粘膜愈合率，外科手术率大大降低，激素和免疫抑制剂的应用也普遍减少。

但其疗效仍不尽人意，主要体现在部分（10-20%）病人对生物制剂不敏感，部分病人应用后短期内产生抗药物的抗体，显著降低了疗效，部分存在副作用，或药物昂贵等问题。

要解决以上问题，需要医师对生物制剂有一个清醒的定位，在出现病人疗效降低时，如何优化治疗方案，消除生物制剂治疗中的不利因素，如何与激素或免疫抑制剂合理配合应用。

目前生物制剂价格已显著降低，国家已将英夫利西等生物制剂纳入医保目录，应用人群更加广泛。

我们相信，生物制剂仍是今后一段时间内IBD治疗的基石药物。


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