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虽然红斑狼疮患者多有皮损表现，但皮肤型红斑狼疮并不能与其他类型红斑狼疮混为一谈！
据文献报道，80%-90%的红斑狼疮患者有皮肤表现，然而对该临床表现的诊治目前尚无统一的指南或共识，本次2022年美国风湿病学会（ACR）年会邀请宾夕法尼亚大学Victoria教授和密歇根大学Kahlenberg教授讲解皮肤型红斑狼疮诊疗进展，医学界特邀参与翻译审核第11版《凯利风湿病学》的南京大学医学院附属鼓楼医院风湿免疫科王丹丹教授总结此次ACR演讲精华，王丹丹教授结合经典教材与会议内容分享心得体会，下面我们一同进入学习时间！
皮肤型红斑狼疮（cutaneouslupuserythematosus，CLE）的皮肤损伤分为两大类：特异性与非特异性。前者有助于诊断CLE，后者则难以与多种临床疾病进行鉴别。
CLE分为三型：ACLE、SCLE、CCLE
其中特异性CLE根据病程又分为急性皮肤型LE（AcuteCutaneousLE，ACLE）、亚急性皮肤型LE（SubacuteCutaneousLE，SCLE）和慢性皮肤型LE（ChronicCutaneousLE，CCLE）。
一、ACLE
ACLE患者皮肤表现的临床特点：
①局灶或全身分布；
②“蝶形红斑”；
③面部或其他部位；
④持续数天或数周；
⑤短暂色素沉着，不留瘢痕；
⑥重症ACLE-中毒性表皮坏死松解症（TEN）。
图1.局灶型ACLE（左：颊部红斑；右：蝶形红斑），其特征为分布于颊部的斑疹性或丘疹性红斑，不累及鼻唇沟
其中，最典型也最为常见的是蝶形红斑（图1右）。
ACLE的经典表现是界面性炎症，皮肤的表皮和真皮之间出现大量炎症细胞浸润，如果炎症非常严重，会导致表皮和真皮脱离，即ACLE-TEN。
二、SCLE
图2.SCLE患者的临床表现
1.SCLE患者皮肤表现的临床特点：
①非瘢痕性、光敏性皮损；
②分为类似于银屑病的丘疹鳞屑性皮损与环状红斑两类；
③一般不累及面部；
④病程持续数周至数月，不留瘢痕；
⑤与SSA/Ro强相关；
⑥药物性红斑（数天-6年）；
⑦副肿瘤综合征等。
其中，最常见为丘疹鳞屑性皮损，此类皮损不累及面部，以前胸、后背躯干为主；其次为环状红斑型：皮损中心不累及，环状扩散，以四肢受累最为多见。另外还包括如药物性红斑：ACE、CCB等药物所致红斑。
2.SCLE患者的鉴别诊断
（1）丘疹鳞屑性皮损需与体癣（tineacorporis）鉴别
图3.体癣
发生于腹股沟部位的股癣尚且容易鉴别，但丘疹鳞屑性皮损难与发生在肩背部、四肢的体癣进行鉴别，此时建议患者行真菌菌丝试验。
（2）环状红斑需与离心性环状红斑鉴别
图4.离心性环状红斑
三、CCLE
此处重点讲解了盘状红斑狼疮（DiscoidLE，DLE）与肿胀性狼疮（lupustumidus）。
1.DLE
（1）临床表现
DLE在临床上指狼疮患者特有的一种光敏性皮损，可导致皮肤瘢痕和萎缩，临床常称为DLE，根据发病部位分为局灶性、全身性、肥厚性DLE。
盘状，顾名思义，形似盘子，边界清晰。局灶性累及颈部以上，头面部为主；全身性累及颈及全身；盘型累及四肢时，通常不出现于关节部位，而是关节之间。
（2）鉴别诊断
①结节病
图6.结节病患者耳部、四肢皮肤病变表现
②瘢痕癌，建议患者行病理活检以明确诊断。
图7.瘢痕癌发生于脖子、头皮部位的皮损表现
③肥厚性DLE的鉴别诊断
肥厚性DLE临床表现：慢性硬结样皮疹，表面覆盖角化的多层鳞屑，类似鳞状细胞癌，需与肥厚性扁平苔藓进行病理鉴别。
图8.肥厚性DLE
图9.肥厚性扁平苔藓
2.肿胀性狼疮
（1）临床表现
①水肿、红斑斑块，表面光滑；
②高度光敏性；
③面部好发；
④不伴鳞屑或毛囊栓塞。
图10.肿胀性狼疮的临床表现
（2）鉴别诊断
肿胀性狼疮需与多形性日光疹（PMLE）进行鉴别，后者与日光过敏相关，皮疹出现快，消失快。
图11.PMLE的临床表现
为了更快速准确帮助临床医师判断疾病，Victoria教授总结了DLE的诊断标准：
表1.DLE的诊断标准
根据表格，患者累计评分越高，其诊断特异性越高。
CLE患者的特异性与非特异性损伤
一、皮肤
皮肤白细胞破碎性血管炎最多见。其他包括甲周红斑、网状青斑、大疱性狼疮等。
图12.大疱性狼疮（临床少见）
除皮肤损伤之外，CLE的特异性皮肤损伤还包括脱发、黏膜损伤。
二、脱发
CLE的脱发类型包括狼疮特异性脱发、狼疮非特异性脱发以及非狼疮性脱发。脱发最常见于DLE，此外SCLE、ACLE也可见。
1.狼疮特异性脱发（简称狼疮发），提示狼疮处于活动期，脱发情况随疾病程度变化而消长。可见于DLE、SCLE和ACLE三种患者中。
图13.DLE患者狼疮发
2.狼疮非特异性脱发，比如非疤痕性脱发，不被认为是LE特有的，因为它们也可能发生在其他疾病。
•狼疮毛发：粗糙、干燥的头发增加了脆弱性，导致头皮周围更明显的断发
•弥散性非瘢痕性脱发：随全身性疾病活动而消长
•斑秃
3.非狼疮性脱发，即与狼疮无关的狼疮患者脱发。
•弥漫性脱发
-药物
-休止期脱发
•脱发的非狼疮相关原因
-药物、缺铁和雄激素性脱发
图14.额部纤维化样脱发，属于非狼疮性脱发
3.黏膜
狼疮特异性黏膜损伤（注：CLE是特殊类型的LE，下列黏膜损伤同样可见于CLE患者）：
•糜烂性扁平苔藓
•口腔溃疡
•单纯疱疹
•多形性红斑
•白塞病
•自身免疫性水疱病
•口腔病变的背景有助于诊断
这时往往需要口腔科或皮肤科医生协助诊疗。
图15.狼疮特异性口腔黏膜损伤
活检VS生物标志物，或许能提高CLE的诊断
主要活检部位：皮肤组织。
有如下几种活检操作：
•常规病理学：苏木精和伊红染色
•免疫病理学：免疫球蛋白、补体
•进一步研究生物标志物：非常规检查
1.常规病理
界面性皮炎：表皮、真皮之间淋巴细胞浸润CD8+、NK细胞、浆细胞样DC为主，表现为表皮角化不良细胞以及血管周围和附属器的炎症。但特异性不高，因为皮肌炎（DM）也会出现界面性皮炎，因此需要结合临床表现及实验室检查进行综合诊断。
图16.皮肤活检：界面性皮炎
2.直接免疫荧光染色检测（DIF）
图17.病变皮肤与lgG、IgM、补体的DIF：见于DLE、SCLE、ACLE
图18.表皮点状染色的病变皮肤的DIF：见于SCLE
狼疮患者经典的皮肤病变为免疫复合物（IgG、IgM）及补体（C3、攻膜复合物）的沉积。虽然DIF能看到这些沉积，但它对CLE的诊断没有帮助，理由如下：
•病变DIF为假阳性，尤其是发生于面部时；
•狼疮带测试：非日晒、非损伤皮肤的DlF活检；
•过去多种免疫反应物的存在与肾病风险增加相关；
•根据经验，目前CLE的诊断更多依赖于血清学检测。
3.皮肤相关标志物
LE患者皮肤组织中会有一些特定的蛋白表达：MxA是粘病毒抗性蛋白A，属于干扰素家族蛋白，是新型皮肌炎的标记物亚型；CXCR3、CXCL9、CXCL10是趋化因子表达；GrB与细胞凋亡有关。
图19.CLE相关标记物
2019年一项有关litifilimab药物治疗CLE患者4周后病情变化的研究，推荐皮肤活检结果中MxA表达面积大小作为皮肤标志物，进行对治疗反应的检测，发现治疗后患者MxA表达面积明显下降。
图20.2019年关于litifilimab治疗效果的研究结果
治疗
CLE与SLE是不一样的，有时临床医生会遇到单纯的CLE患者，需要引起临床医生重视。
有研究表明CLE患者中，约有20%-35%会发展为SLE，SCLE患者中50%-60%会发展为SLE，ACLE患者中约90%会发展为SLE。因此CLE的诊断对于SLE的诊断极具临床价值。
此次会议上Kahlenberg教授引用我国研究，提示具备以下风险因素的CLE患者进展为SLE的可能性更高：女性、多种抗体阳性、ACLE、SCLE亚型、皮损广泛播散程度。
总体上看，SLE皮肤损伤的治疗遵循两条路径。
①系统性治疗
①针对皮损治疗
CLE患者与SLE患者免疫状态不同。下图（图21）可以看到CLE以效应记忆型T细胞、CTL为主，狼疮性肾炎（LN）以CTLCD8、NK细胞为主。因此对LN患者有效的药物未必同样对CLE患者有效，反之，也有部分药物同时对这两种疾病起效。
图21.CL患者与LN患者炎症因子表达不同
Kahlenberg教授总结了CLE的药物治疗。
1.抗疟疾药
抗疟疾药是治疗CLE患者的一线药物，约50%的患者可合并SLE。
图22.国外CLE患者的药物治疗流程图
王丹丹教授结合自身经验指出，国内治疗CLE患者时，羟氯喹多用，氯喹少用，当抗疟疾药无效时，可能会使用免疫抑制剂治疗，包括甲氨蝶呤、吗替麦考酚酯；依然治疗无效时，则考虑来那度胺，国内在这一步更多使用沙利度胺，且会在应用于免疫抑制剂之前。
2.阿尼鲁单抗（antifrolumab）
一项基于狼疮患者皮肤损伤使用Ⅰ型干扰素（ⅠIFN）受体拮抗剂的Ⅲ期临床试验研究，发现干扰素在SCLE和DLE皮肤组织中评分较高，即表达较高。阿尼鲁单抗是ⅠIFN受体拮抗剂，因此对CLE有治疗作用。
3.B细胞靶向治疗
各种狼疮患者的B细胞表达均见异常，抗体水平亦增加，因此B细胞靶向治疗对单纯CLE患者来说可能是一个治疗途径，未来期待更多研究来证实。
王丹丹教授强调CLE患者的诊断不仅需要风湿免疫科医生参与，还需皮肤科、口腔科、病理科等多学科协助。
最后，王丹丹教授对上述治疗进行总结：
•SLE相关皮肤病的治疗遵循两条路径
-患者对全身性疾病表现的治疗有反应
-其他器官对治疗有反应，但皮肤无反应
•ⅠIFN在SLE+CLE、CLE患者皮肤中升高，但在人外周血单核细胞中外周IFN特征变化更大。
•B细胞定向疗法可能在CLE中有一些益处，但治疗哪些患者仍然不清楚。
•即将出现的新疗法可能针对一些更具特异性的病变表现。
-JAKi、lkaros/Aiolos、BDCA2/pDC等靶点
•需要更多的研究来了解患者的异质性以精确进行CLE靶向治疗
专家简介
王丹丹教授
南京大学医学院附属鼓楼医院风湿免疫科副主任医师
南京大学、南京医科大学、南京中医药大学副教授、硕士生导师
江苏省“333高层次人才”、江苏省“六大高峰人才”
中华医学会风湿病学分会青年委员会委员，江苏省医学会风湿病学分会工作秘书、狼疮学组副组长
主持国家自然科学基金、江苏省自然科学基金、南京市杰出青年基金等10余项
发表论文91篇，一作/通讯（含共同）SCI论文26篇，获”国家技术发明奖二等奖”等
主编中文著作1部，参编英文著作2部
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本文审核丨王丹丹教授南京大学医学院附属鼓楼医院
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