说青霉素是一种天价神药,真的一点也不夸张。1943年,一吨青霉素价值为8.3亿美金,相当于当时的675吨黄金,能买3721架美军B-17轰炸机,或者5210辆德军虎式坦克,亦或是53万挺M2重机枪。

正是由于青霉素的神奇疗效和一药难求,我们国家才开始了艰辛的青霉素国产化历程。

上海市有一条路叫武康路,这条全程一公里多的网红街道,现在每天有超过4万人前来打卡。其中,395号是国立北平研究院药物研究所旧址。

1949年10月,孟目的和童村来到了武康路395号,拜访药物研究所所长赵承嘏。孟目的是刚上任的华东人民制药公司经理,童村是华东人民制药公司抗生素制造所所长。赵承嘏是谁呢?赵承嘏,字石民,中国现代药物研究和植物化学创始人,以现代科学技术进行中草药研究的先驱。1952年8月,中国科学院评定出首批特级研究员只有8人,分别是华罗庚、钱三强、庄长恭、贝时璋、钱崇澍、冯德培、赵忠尧以及赵承嘏。这一评定结果很能够说明其学术成就。赵承嘏的个人经历也比较传奇:十几岁中了秀才、廪生,后弃文从理。1905年赴英留学,随后获得曼彻斯特硕士以及日内瓦大学博士。他开创性的进行了中草药化学活性成分的研究。他和他的学生们系统地研究了30多种中草药化学成分,提取分离生物碱单体。1928~1936年间,赵承嘏等从延胡索的块茎中分离得到延胡索甲素、乙素和丑素,其中延胡索乙素现已正式列入药典,在临床上作为镇痛镇静剂使用;他和高怡生等人合作分离出中药常山中的几种可互相转换的异构体,并发现其中常山丙碱具有高出奎宁148倍的抗疟活性。可以说,赵承嘏是中药化学的肇始者。赵承嘏在1932年创建了国立北平研究院药物研究所,并担任所长和专职研究员。研究所因战争迁到上海,历经抗日战争和解放战争,到1949年只剩4个人在苦苦支撑。此时,赵承嘏已经65岁了,他此前并没有研究过青霉素。但是,赵承嘏擅长活性物质的分离提取结晶。他的所里还保有旋光计、显微镜、分子量测量仪、比色计及全套微量分析仪器等当时很难得的药物分析设备。

时针拨回到1948年,原国民政府善后事业基金保管委员会生化制药厂和中央防疫实验处已经可以小批量生产青霉素制剂并对外出售。据统计,1948年北京天坛的中防处共生产了每瓶20万单位的青霉素共11338瓶,出售了10143瓶;上海的生化药厂自1948年9月中开始对外出售普鲁卡因青霉素,每周大约1000支。当时,中国国内生产的青霉素是黄棕色无定形粉末,有个致命缺陷:产品必须在冰箱冷藏,而且不能长期保存。国产青霉素如果不解决热稳定性、无法在常温稳定储存,就意味着无法被广泛使用。

孟目的和童村登门拜访赵承嘏的目的正是想请其出山,帮助解决青霉素结晶问题及热稳定问题。赵承嘏接受了请求,愿意义务替华东人民制药公司帮忙。上海虽然已经解放,中国共产党带领人民开始医治战争创伤、恢复国民经济。然而,自1949年6月23日起,国民党残部对上海口岸实行武装封锁,断绝粮、煤及工业原料的供给,以期窒息上海经济。据统计,当时人民政府接管的大米仅够全市人民吃半个月,燃煤最多只够烧7天。此前常规进口的西药制剂及制药所需的各类化工原料进口也都被断绝了。而青霉素等涉及医疗、民生和战争的关键物资及技术更是受到了严密的封锁。新成立的华东人民制药公司计划大规模生产青霉素,以满足国内供应。

赵承嘏说:一件东西要大量生产必须注意三个条件:一是原料,二是设备,三是技术。现在我们来盘点一下资产:北平和平解放后,人民政府接管了位于北京天坛的中央防疫试验处,该处抗生素室有美国医药驻华会此前捐助的50加仑发酵罐4套及相关提炼设备;上海解放后,人民政府接管了行政院善后事业保管委员会生化制药公司,其中有联合国慈善救济总署援建的200加仑发酵罐两套以及相应过滤和提炼设备。这是当时国内仅有的两处国产青霉素生产和试验装备。1949年9月5日,上海市军事管制委员会卫生处将已接管的善后事业基金保管委员会制药公司、拜耳药厂清理处、国民党中央防疫实验处上海分处三个单位合并,成立华东人民制药公司,任命孟目的和舒若为经理,阮学珂为副经理,史毓民为主任秘书。

华东人民制药公司下设化学制药第一厂、化学制药第二厂、上海医药器械制造厂。同时将原善后事业基金保管委员会生化制药公司的Penicillin(青霉素)部分扩充为抗生素制造所。1950年3月28日,华东人民制药公司成立青霉素建厂委员会,拟新建抗生素工厂抗生素试验所。会上,所长童村报告了建厂计划。根据计划,建厂将分为三阶段进行:第一阶段用现有200加仑培养罐二只,在此基础上设计建造完整的发酵、提炼、结晶、包装工段和实验室等厂房,进行发酵生产;第二阶段生产规模扩大到1500加仑培养罐四只;第三阶段上马5000加仑培养罐四只。其余的配备照培养罐的大小多少成比例增加。每个阶段各约需6个月的时间建造安装和试验。在第一阶段试验成功之后便走上正规的小量生产程序,同时进行第二阶段的建造和安装工程,第二到第三阶段也是如此。1950年5月18日,在延安西路1个破旧的汽车装配修理厂开始建厂。同年8月,抗生素试验所改称青霉素实验所。

1950年3月28日召开的华东人民制药公司配尼西林建厂问题座谈会上,童村报告:在赵承嘏大力帮助下,经过4个多月的研究,已经在实验室制出了与美国货完全一样的白色结晶的抗热青霉素钠盐,而且更重要的是在结晶的过程中损失极小。在当日会上,赵承嘏也报告了对美国制青霉素钙盐和抗生素研究所自制的青霉素钠盐的对比研究结果。

随后,1950年6月,朝鲜战争爆发。对于国产青霉素的需求更紧迫了,进口原料、技术和设备更加的难以获得了。

在起草建厂计划时,童村等人就统计了玉米浆、乳糖、香蕉水、苯乙酸等生产必须的原料库存量,折算后认为大约够制成抗热配尼西林针剂二百十一万瓶和铝盐片剂一千二百万片。以当时的产能来说,可供一年左右的生产。

一年之后呢?

可以使用棉籽饼代替玉米浆,用淀粉代替乳糖。

童村、马誉澂和汤飞凡等人此前在北平已经做过关于此项原料的替代试验,证实具有可行,并发表了《棉籽饼酶化物与青霉素之制造》的论文。至于扩大生产所需的设备方面,也将由华东人民制药公司下属设计院自行设计建造。

1951年2月,青霉素实验所完成首期工程。3月13日,开始进行青霉素第一次工业规模试验,4月中试获得成功。

1952年5月,青霉素实验所改为华东人民制药公司上海第三制药厂,童村任副厂长兼总工程师。

想要进行进一步的工业放大生产需要解决的技术难题依然有很多:必须进一步提高发酵效率、优化纯化工艺提升结晶收率;必须简化制造工艺,使普通工人稍加训练就可以从事工作;必须降低有毒有害溶剂的使用;还需要解决染菌问题等等。

童村在北平一起工作过的老同事又出场了。

1949年,马誉澂学成归国,在已经改名的中央生物制品研究所继续研究青霉素生产工艺。马誉澂等研究设计用醋酸钾的乙醇饱和溶液作为制备青霉素钾盐的结晶反应剂。在刘璞的配合下,1949年12月,实验获得成功。1950年1月10日,该实验成果在《野战卫生》报上作了披露。

1950年初,马誉澂等在研究所内进行了中试放大,生产出了中国第一批结晶青霉素钾针剂,并在1950年8月的全国医药卫生科技展览会上展出,受到人民政府卫生部的嘉奖。

1952年8月,马誉澂奉调前往上海第三制药厂担任研究室副主任,同去的还有中央生物制品研究所抗生素室的刘璞、徐尚志、许文思等技术骨干,调集全国精英力量帮助上海第三制药厂进行扩大生产。

而归国学者张为申则被从西北大学借调到中央生物制品研究所抗生素室。张为申和黄大馪等人在童村、马誉澂用棉籽饼培养青霉菌的基础上,改用了张为申从美国带回来的W-49-133号菌种,进行发酵培养和提取分离青霉素。他们选用的菌种为无色菌种,通过工艺优化,使结晶回收率可达90%,且制品颜色洁白,效价更是达到了1600单位/毫克。张为申的研究成果在提升青霉素质量的同时还降低了成本,该技术迅速被带到第三制药厂并投入使用。

1953年,华东人民制药公司上海第三制药厂自行设计的1500加仑发酵罐投产,当年实现了青霉素总产量0.587吨。

这半吨多的产量,是中国终于从小规模的实验室生产到中试到能够以吨为计量单位的青霉素的大工业生产。中国自此结束了青霉素依赖进口的局面。到了1956年,上海第三制药厂青霉素产量已经增至10吨。


建国前,国内科学家的研究紧跟世界前沿,不时有从国外最顶尖的科研机构回国的学者带回最新的菌种和技术,国内研究速度也不慢,然而一直没有能实现青霉素的大规模生产。

想要发展工业,要有能够进行创新研发的领军人才、足够的技术研究储备、合适的工业基础、受过相关培训的产业工人,还要有财力的支持、产研的协同,最重要的是需要在和平的环境。

建国后,在人民政府的领导下,全国大规模、有组织的协同拉开序幕,开始了集中力量办大事,学者们各展所长、无私合作,在短短数年内实现了青霉素从只能依靠进口到完全国产化的创举。

1955年,在赵承嘏等科学家学家的倡议下,成立了全国抗菌素工作委员会,确定了我国抗菌素科学研究必须与生产和应用密切结合的方针。为了加强联系和协调研究工作,该委员会在上海和北京分别成立了地区的工作委员会,协作研究并向工厂提供生产工艺技术。上海第三制药厂也在建厂的同时,建立中心试验室,开展青毒菌、链霉菌、金霉菌的菌种选育和金霉素生产工艺的研究。后面,上海第三制药厂成功投产金霉素、赤霉素、维生素B12大并规模生产四环素。

在上海取得成功之后,1953年6月,抗生素年生产设计能力82.5吨的华北制药厂开始筹建。规划从苏联引进的抗生素厂、淀粉厂和从德意志民主共和国引进的药用玻璃厂,三个项目总投资7588.3万元。1958年,华北制药建成投产,当年产量91吨。