今天是国际罕见病日，我们来梳理一下除了已经获批适应症的达雷妥尤单抗，还有哪些正在临床试验中的药物对AL型淀粉样变有很好疗效，值得我们期待。
一、维奈托克(venetoclax)——bcl-2抑制剂
AL型淀粉样变性患者最常见的细胞遗传学异常为t(11;14),该易位所导致的bcl-2过表达使部分患者对硼替佐米治疗的反应不佳，所以含bcl-2抑制剂方案对AL型淀粉样变患者可能也是一个潜在的治疗选择。
2019年GhilardiG等人发表在Amyloid一篇文章，1例t(11;14)过度表达的AL型淀粉样变性患者在最初诊断10个月后开始使用单药达雷妥尤单抗进行第四线治疗，在14天的治疗后获得了非常好的血液学部分缓解(VGPR)。6个月后，随着达雷妥尤单抗治疗间隔的延长，VGPR消失。将维奈托克添加到达雷妥尤单抗中，治疗开始两个月后观察到血液学完全缓解，骨髓抽吸物经流式细胞术和免疫组化检测显示MRD阴性和CR。在获得血液学CR后的5个月，心脏和肾脏缓解且体重增加。（GhilardiG,;26(3):173-174.）
患者治疗中缓解情况
另外一项系统性回顾研究,共纳入24例复发/难治性AL型淀粉样变性患者,应用含维奈托克方案结果显示，维奈托克方案对t(11;14)患者客观缓解率(ORR)更高，具体可见下图
两组客观缓解率
二、靶向克隆浆细胞产生错误折叠轻链蛋白的新型药物
1，Birtamimab(NEOD001）
Birtamimab(NEOD001)是一种IgG1，kappa型单克隆抗体，可中和循环中的可溶性淀粉样蛋白和沉积在组织器官中的不溶性淀粉样蛋白，从而促进淀粉样蛋白沉积物的吞噬清除。它的作用机制如图所示：
Birtamimab作用机制
2018年，针对新诊断AL淀粉样变性患者的全球3期VITAL研究，因复合主要终点*无效而终止，最终风险比（HR）在数值上更倾向于Birtamimab+标准治疗（SOC）而非placebo+SOC（0.835,95%,1.2011;p=0.330）然而，9个月的全因死亡事后分析显示，Birtamimab在高风险梅奥Ⅳ期患者（N=77）中具有显著生存获益（HR=0.413,95%,0.895;p=0.025）（如图）在所有Birtamimab临床试验中，未发现与药物相关的死亡、剂量限制性毒性或主要风险AFFIRM-AL为一项双盲的III期临床研究，旨在探索Birtamimab+SOC对比Placebo+SOC在MayoIV期患者中的疗效和安全性。
2，CAEL-101
CAEL-101是一种IgG1型单克隆抗体，可特异性地与错误折叠的κ或λ轻链结合，从而消除沉积在组织和器官中的致淀粉样变轻链。
在一项纳入25例成年AL淀粉样变性患者（MayoI-IIIa期）开放标签Ⅱ期试验，分析CAEL-101联合CyBorD（环磷酰胺+硼替佐米+地塞米松）±达雷妥尤单抗治疗AL淀粉样变性的长期安全性与耐受性。结果表明：CAEL-101联合抗浆细胞方案治疗AL淀粉样变性大约1年时，CAEL-101表现出良好的耐受性，有待Ⅲ期研究进一步阐明CAEL-101的疗效和安全性。
研究设计
三、抗血清淀粉样蛋白抗体——迪扎米珠单抗(Dezamizumab)
迪扎米珠单抗是一种完全人源化的单克隆IgG1抗体，可与血清淀粉样蛋白结合，并显示导致组织中淀粉样蛋白的再吸收，lI期研究显示,应用6周时,患者肝脏硬度降低,肝功能也有所改善,肝淀粉样蛋白负荷显着降低。基于I期研究结果,启动了一项针对心脏淀粉样变性患者的II期试验(NCT03044353);然而,由于治疗的风险收益比发生明显变化,试验被提前终止。
此外，还有同类产品多西环素也是命途多舛，还需要更多的证据支持。
四、其他
除了达雷妥尤单抗之外，另外一种CD38单抗Isatuximab也正在进行复发难治AL型淀粉样变性的临床试验，2020年发表在Blood（ParkerTL,;136Suppl1:20⁃21）上的Ⅱ期临床实验结果表明中位随访16.3个月后,总血液学应答率为77%，血液学CR率为3%(1/35)，VGPR率为54%(19/35)，因此疗效和安全性依然有待验证。
更多的AL淀粉样变性治疗药物正在积极探索中，例如伊沙佐米、BelantamabMafadotin（新型抗BCMA免疫偶联物）等已经有了一些初步临床证据，相信不久将来，更多药物将获批用于AL淀粉样变性，给患者带来更多生存获益。
