研究背景
急性髓系白血病（AML）是一种具有异质性和侵袭性的造血系统恶性肿瘤。尽管化疗和造血干细胞移植（HSCT）在AML领域取得了巨大进步，但仍有高达35-45%AML患者难治或复发。复发/难治性（R/R）AML患者的预后很差，3年总生存（OS）率不到10%。目前R/RAML患者没有标准的挽救治疗方案，亟需新的治疗方法改善预后。多项研究已表明，维奈克拉联合去甲基化药物（HMA），如阿扎胞苷和地西他滨，可改善老年或unfitAML患者的预后结局。但既往研究表明，维奈克拉联合HMA在R/RAML患者中活性较低，复合完全缓解率（CRc；完全缓解[CR]+完全缓解伴血液学不完全恢复[CRi]）为11.6-46%。
高三尖杉酯碱是从中国南方草本植物——三尖杉中提取的一种抗白血病药物，自20世纪70年代以来，一直用于AML和慢性髓系白血病（CML）的治疗。南方医科大学南方医院刘启发教授团队的小样本探索性试验表明，在R/RAML患者中，维奈克拉联合阿扎胞苷和高三尖杉酯碱（VAH）方案的疗效优于维奈克拉联合阿扎胞苷方案；体外实验也证实了VAH方案在AML细胞系中有着更强的抗白血病作用。基于此，刘启发教授团队开展了一项多中心、II期临床试验（NCT04424147），探索了VAH方案在R/RAML患者中的疗效和安全性。
研究方法
该II期临床试验于中国的10家医疗中心进行。纳入标准：R/RAML，年龄在18-65岁，东部肿瘤协作组体能状态评分（ECOGPS）为0-2分。VAH方案为14天维奈克拉和7天阿扎胞苷与高三尖杉酯碱，具体为：维奈克拉第1天100mg，在3天内剂量递增，达到目标剂量400mg（100、200和400mg），第4天至第14天的剂量为400mg/天；第1天-第7天，皮下注射阿扎胞苷（75mg/m2）和高三尖杉酯碱（1mg/m2）。所有患者治疗期间均需住院。主要终点为2个治疗周期后的CRc率。次要终点为安全性、OS、无事件生存期（EFS）、无病生存期（DFS）和复发率。
研究结果
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患者的临床特征
2020年5月27日-2021年6月16日，该研究共纳入了96例R/RAML患者，51例（53.1%）男性，45例（46.9%）女性，入组中位年龄为45岁（四分位间距[IQR]，33-55岁）（表1）。
表1.所有患者的基线特征
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疗效和生存分析结果
所有R/RAML患者（n=96）第2治疗周期结束时的CRc率为70.8%（68/96例；95%–79.2）；第1周期结束时的CRc率为58.3%（56/96例；95%–67.9）。在CRc患者（n=68）中，58.8%患者达到微小残留病（MRD）阴性。所有R/RAML患者第2周期结束时的总缓解率（ORR）为78.1%（75/96例；95%），第1周期结束时ORR为71.9%（69/96例；95%）。既往接受与未接受过HMA患者的CRc和ORR分别为63.9%（95%%）%（95%%，p=0.246）和75.0%（95%%）%（95%%，p=0.566），均没有显著差异。
中位随访时间为14.7个月（IQR，6.6–22.8），随访期间43例患者（44.8%）死亡。最常见的死亡原因是复发/疾病进展（n=36）、感染（败血症[n=2]、肺炎[n=1]、发热性中性粒细胞减少症[n=1]）、移植物抗宿主病（n=2）和心力衰竭（n=1）。在所有患者（n=96）的中位OS为22.1个月（95%无法评估[NE]）；中位EFS为14.3个月（95%）；1年OS率为61.5%（95%），1年EFS率为51.0%（95%CI40.-60.5）。在68例CRc患者中，14例（20.6%）复发，缓解至复发的中位时间为5.4个月（）；1年累积复发率为19.4%（95%）；1年DFS率为69.4%（95%）（表2）。
表2.所有患者的疗效和生存数据
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安全性分析结果
最常见的3级及以上的血液学不良事件包括中性粒细胞减少症（82.3%）、血小板减少症（75.0%）、贫血（66.7%）和发热性中性粒细胞减少症（37.4%）。任何级别的胃肠道不良事件都很常见，主要为恶心（26.0%）、便秘（12.5%）、腹泻（11.5%）和呕吐（12.5%）。严重不良事件（≥3级）为发热性中性粒细胞减少症（37.4%）、败血症（11.4%）、肺炎（21.9%）和心力衰竭（4.1%）。2例患者（2.0%）在维奈克拉剂量递增阶段出现了肿瘤溶解综合征（表3）。
表3.治疗相关不良事件
研究结论
该临床试验是第一个探讨了VAH方案在R/RAML患者中疗效和安全性的研究。研究结果表明，VAH方案在R/RAML中具有很高的CRc率且生存数据结果令人兴奋；但上述结果仍需要随机临床试验的进一步探索。
参考文献：JinH,ZhangY,YuS,DuX,XuN,ShaoR,LinD,ChenY,XiaoJ,SunZ,DengL,LiangX,ZhangH,GuoZ,DaiM,ShiP,HuangF,FanZ,YinZ,XuanL,LinR,JiangX,YuG,/RefractoryAML:AMulticenter,;16（1）:42.doi:10.1186/:37120593;PMCID:PMC10149010.
审校：Cherry
排版：Cherry
执行：Moly
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