抑郁症是目前常见的一种心理障碍疾病，是全球疾病负担的主要因素之一，抑郁症的确切神经生物学机制主要受限于其复杂性以及与其他合并症的关联。虽然通过使用人类受试者的死后大脑样本已经克服了一些局限性，但是这些样本经常受到年龄、性别、用药史、死后组织收集等因素的影响。因此，合理的抑郁症动物模型对于研究抑郁症发病机制、药物筛选以及指导临床用药尤为重要。


造模方法由于人类研究的固有局限性以及抑郁症发病机制尚不清楚，目前尚无明确的实验指标，因此动物模型的使用仍是识别抑郁症神经机制和发现新的药物以及治疗方法的必要步骤。目前，常用的抑郁症造模方法主要包括应激造模、药物造模，手术造模和遗传造模。

一、应激造模

1.行为绝望模型行为绝望模型是指将动物置于一定环境中，使其出现绝望的状态进而制作抑郁症模型，但一般为急性应激抑郁模型。行为绝望模型的理论基础是人类抑郁症的发生和发展是由慢性、低水平的压力源引起，它基本上模拟了人类抑郁症主要症状的发生，而这些症状可以在使用抗抑郁药物后逆转。但该模型中不动因素复杂，其结果可能受运动疲劳和状态适应等因素的影响，从而降低行为绝望模型的有效性。该模型主要通过强迫游泳实验、悬尾实验等进行急性应激模型的制备以及慢性束缚应激实验等进行慢性应激模型的制备。

强迫游泳实验:根据啮齿动物对不良环境的反应来评估其绝望程度。将实验动物置于注水的玻璃容器内，水温(25±1)℃，动物会由激烈挣扎试图逃离的状态转为绝望放弃挣扎状态，而后漂浮在水面成静止不动姿势。强迫游泳实验产生的不动可被视为促进动物适应和生存的认知功能的转换。记录6min内实验动物的不动状态。使用一定的抗抑郁药物可以缩短实验动物静止不动的时间。自20世纪70年代以来，强迫游泳实验一直用于测试药物的抗抑郁潜力，其成本低廉、操作简便、结果可靠，常用来进行抗抑郁药物的初步筛选以及对抑郁模型动物的行为改变进行评价。然而有研究人员认为，强迫游泳实验不能较好地体现抑郁症患者的核心症状、实验过程中的不动状态没有确切解释，且对强迫游泳实验是否是一种好的抑郁症模型表示怀疑。


强迫游泳XR-XQ202;悬尾实验XR-XX203，二合一版本，上海欣软

悬尾实验:用于测量对压力情况的响应，多用于检测抗抑郁药物的反应。将小鼠尾巴用胶带吊起固定在一定高度，使其头部向下处于悬空状态，前期小鼠会由于不正常体位而不断挣扎，当多次挣扎发现无力改变现状时便会逐步趋于间歇性静止状态，从而短时间内产生类似抑郁症的行为。如果受试动物不动时间增加，表明其具有抑郁样行为。该方法操作简便、灵敏度高，但易受小鼠品系和周围环境影响、实验者主观判断性较强，易出现假阳性和假阴性结果;另外，悬尾实验仅用于小鼠，而不适用于大鼠。同时，悬尾实验不适用于检测动物中的“绝望情绪”，它适合由于无法承受的环境压力而从主动行为过渡到被动行为。现常用来初筛抗抑郁药物、评价抑郁模型动物的行为改变。慢性束缚应激实验:是常用的应激模型之一，操作方法是将实验动物置于有通气孔的透明材料所制的可调节圆柱形束缚器内，每日束缚3h，连续28d，每日应激阶段禁食禁水。动物因长时间束缚于密闭空间内，起初表现出焦虑、易怒，并尝试逃脱，最终感到逃脱无望便产生类似于人类的快感缺失、体重减轻、饮食减少、绝望、乏力等可以通过抗抑郁药物改善的症状。该模型制备简单，刺激性小，可以部分描述心理应激状态，且与人类抑郁症相似程度高，常与慢性不可预知温和刺激模型联合制备，用来进行抑郁症整体评价的相关研究。其缺点为动物易产生适应性。


大小鼠学习无助测试箱，型号：XR-XX220，上海欣软

2.习得性无助模型习得性无助模型是让实验动物处于无法预测和控制的应激环境中，一段时间之后，该动物的学习能力会有所欠缺，自发性活动越来越少，同时也会出现体重减轻、运动减少、攻击性降低等现象，与人类抑郁症状有一定相似性。而这一系列的行为均可以在抗抑郁药物的作用下得到改善，目前已经发现了几种对该模型具有潜在治疗作用的新型化合物。另有研究表明，在习得性无助模型中，经过代谢组学分析发现动物体内的谷氨酸盐、半胱氨酸、脯氨酸等氨基酸的代谢以及糖代谢、脂代谢均有一定紊乱，这为抑郁症发病机制的研究提供了新依据。习得性无助模型药理学预测性良好、对常用抗抑郁药物均具有选择性和特异性，但习得性无助症状是否为抑郁症患者特有尚未被证实。现常用来进行抗抑郁药物初步筛选、抑郁症发病机制研究。

3.社会挫败模型社会挫败模型是指在原生动物活动范围内多次引入攻击性和侵略性更强的同一动物，使其对原有动物造成一定精神压力而表现出情绪低落的现象，即相当于居住者和入侵者的测试。在居住-入侵测试中，居住者会由于多次被攻击压迫而表现出斗争消极状态，主要表现出以社交退缩和快感缺乏为特征的行为。在社会挫败模型中，模型动物有两种表现:一种表现出社交回避，被称为易感动物;另一种表现正常，被称为弹性小鼠。该模型可以在社会层面模拟抑郁症发病机制，但其多适用于雄性啮齿动物，而雌性因具有较低的攻击力较难实现社会挫败。现常用来进行抗抑郁药物的研发。

4.早期生活压力模型早期生活压力模型的主要原理是早期生活中的不良事件会严重影响晚期生命中的精神疾病的发展，如抑郁症。母婴分离是早期应激模型之一，对情感和压力反应具有长期影响。研究发现，在出生早期将幼儿和母亲分离会导致幼儿在心理和行为上均会发生一些转变，缺乏母体依恋会诱发幼小动物的下丘脑-垂体-肾上腺轴功能障碍，由于神经内分泌相关因子水平的变化，幼年的啮齿动物容易产生行为异常，甚至在成年之后也极易发生情感紊乱，其产生的抑郁行为可以通过抗抑郁药物而有所好转。但该模型所进行的雌性实验少、模型特异性及可信度未得到证实。现常用来进行抗抑郁药物的初步筛选、在成长过程中经历早期社会压力的个体成年期抑郁症的病因机制研究。

5.慢性不可预知温和刺激模型通常单类重复刺激在正常条件下会引发适应性反应，但慢性不可预知温和刺激模型可以克服这种适应性，并使动物产生长期有效的抑郁样情绪。该模型是在一段时间内，对动物进行一系列重复且不可预测的温和性刺激，从而诱导动物产生一些抑郁样行为。这些刺激具有如下特征:①强度温和，不会对动物本身产生持久的影响;②发作较慢，刺激会持续数周，并反复发作;③不可预测，每个单独的刺激持续时间，方式均有所不同。慢性不可预知温和刺激模型一旦诱发大鼠行为改变，将持续约3个月，且大多数抑郁样行为可以通过抗抑郁药物逆转。该模型刺激温和、可靠性强、具有高度有效性、与人类抑郁症吻合程度高，可以更好地模拟人类长期在各种环境中受到的各种低水平刺激所引起的反应，被认为是目前最经典的动物模型。但其造模时间长、工作量大，常用来研究抑郁症发病机制及抗抑郁药物作用机制。

文章节选中医学综述2021年4月第27卷第8期宇庆迎、杨莹、刘墨林、褚玉鹤、夏小雯、薛玲所发表《实验动物抑郁模型研究进展》